炎症是人体抵御外界伤害的重要防线，一旦失控，就会引发类风湿性关节炎、神经退行性疾病等一系列重大疾病。炎症小体是调控炎症反应的“核心开关”，其组装机制多年来一直是未解之谜。北京时间11月26日23时，复旦大学复杂体系多尺度研究院马剑鹏团队的论文登上《自然·通讯》（Nature Communications），这项研究首次完整揭示了炎症小体关键蛋白ASC的全长结构，以及它是如何像搭积木那样一步步地组装起炎症小体，从而指挥细胞发动“炎症风暴”，为精准调控炎症反应提供了新的理论基础。
诺贝尔化学奖得主迈克尔·莱维特认为，这篇论文颠覆了长期以来由ASC介导的炎症小体组装模型，改写了相关教科书内容，并让我们得以窥见大自然在生命体中所展现的精妙绝伦与高效协同之美。
马剑鹏教授和王清华教授介绍，炎症小体是当细胞感知到病毒入侵或内部损伤时，迅速组装起来的一种蛋白质机器。它就像警报器，能激活强大的炎症反应来清除威胁。其中的关键蛋白ASC是一座“智能桥梁”，通过两端的特殊结构域，分别连接感知信号的“传感器”（如NLRP3蛋白）和执行炎症反应的“效应器”（如Caspase-1蛋白），从而高效放大炎症信号，最终激活炎症反应。
复旦大学复杂体系多尺度研究院的科研人员在工作中。新华社记者摄
由于ASC蛋白极易聚集，过去的研究只能窥其“零件”（单个结构域），全长ASC如何快速组装成复杂的炎症小体，始终是这个领域的盲点。为解决这一难题，复旦研究团队通过反复优化实验条件，结合冷冻电镜技术，终于首次捕捉到完整ASC蛋白的组装细节，实现了多个方面的重要突破。
他们发现，ASC蛋白能自发组装成独特的三维多轨纤维束状结构，其结构犹如一个精密的立体信号枢纽。在这一结构中，PYD结构域与CARD结构域纤维以交替排列的规则，从核心向多个空间维度同时延伸，形成类似立体网络的框架。值得注意的是，高达86%的三纤维单元以PYD纤维为核心，CARD纤维则分布在其两侧。这种“核心—外周”排列具有重要的功能意义：一方面，纤维的多维度延伸能极大加速ASC在细胞内的聚集；另一方面，立体分布的CARD纤维将大量具有活性的“连接位点”充分暴露在三维空间中，可从不同方向同步招募下游的Caspase-1蛋白，将信号传递从线性过程升级为爆发式的级联放大，最终构建出一个高效的全方位信号平台，快速形成炎症小体“斑点”。
ASC蛋白的PYD结构域和CARD结构域之间，通过像绳子一样的连接链相连。研究团队发现，连接链的长度和组成对ASC的组装效率起着决定性作用。天然的ASC拥有较长的连接链，允许PYD域和CARD域有高度灵活的相对位置，从而形成高效多轨束状结构。而它的亚型ASCb，连接链极短，只能组装成单一、紧密的纤维。细胞实验证实，这种结构的改变会显著降低其激活炎症反应的能力，表明一个灵活的连接链是ASC行使正常功能的前提。
全长ASC介导NLRP3炎症小体形成的模型示意图
炎症小体的最终目标是激活Caspase-1蛋白。它被激活后，会像剪刀一样切割相关蛋白，释放炎症因子，启动炎症反应。Caspase-1如何精准找到ASC并被激活，一直是个谜。复旦团队通过结构比对与功能验证，终于找到了答案：Caspase-1的纤维特异性地从ASC纤维束的B端开始生长。ASC与Caspase-1的CARD域在关键接口上存在高度相似的三残基相互作用网络，如同严丝合缝的插头与插座，确保了激活的精准与高效。Caspase-1蛋白只能通过这个插口准确地连接上去，并不断延伸，形成活化的纤维。这一发现，明确了炎症信号放大的关键步骤。
复旦团队也在细胞实验中验证了这种机制：一旦通过突变破坏ASC的多轨束状结构，它就无法形成正常的“斑点”，Caspase-1激活被阻断，炎症反应链条随之断裂。
这项研究不仅解决了困扰全球科学家多年的多个关键问题，更将炎症小体组装过程从模糊的猜想变成了清晰的原子模型。基于此，科学家可设计新型药物，精准干预ASC的“多轨组装”或阻断Caspase-1与ASC的CARD纤维“B端对接”，从而在不过度抑制整体免疫的前提下，安全、有效地平息有害的“炎症风暴”，为众多炎症性疾病患者带来福音。
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